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小児に遺伝する病気について
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はじめに
近年の遺伝子に関する研究はめざましく、新しい技術が開発され、さまざまな新しい知識が蓄積されています。 医療の場においても、多くの疾患の病因が遺伝子レベルで解明され、これらの成果は徐々に臨床の場面で用いられるようになってきています。 これまで、遺伝とは無関係であると考えられてきた疾患が実は密接に関連していることも明らかになってきています。 ここでは遺伝の基本的な考え方と遺伝病についてお話いたします。 遺伝する病気をカタログ化したMendelian Inheritance in Manという本に記載されている疾患の数は、1966年には1,487であったのが、1997年には8,587になっています。 このように膨大な範囲を含みますので、本日はその中のほんの一一部のことについてお話いたします。
遺伝とは
遺伝という言葉は「親の体質が子に伝わること」を言います。ここでいう「体質」の中には顔かたちや体つきのほかに、性格や病気に対するかかりやすさなども含まれます。「遺伝子」は「遺伝を決定する小単位」 でその本体は「DNA」という物質です。DNAはA、T、G、Cという ４つの塩基が連続してできています。ヒトではこのDNAが一つの細胞 の中に約30億個あります。ある人の体の状態は、遺伝とともに、生まれ 育った環境によって決まってしまいますが、双子の研究からも明らかに されているように、人の体や性格の形成に最も重要な働きをしているの は現在この遺伝子の働きによると考えられています。そして、この遺伝 子には２つの重要な働きがあります。第１には遺伝子が精密な「人体の 設計図」で、受精した一つの細胞から最終的にはヒトのいろいろな臓器 を形作ることができます。第２の役割は「種の保存」で、人類が誕生し て現在までヒトという種を保存しています。DNAの塩基配列は遺伝暗 号によってアミノ酸配列になり、それが折畳まれてタンパク質になりま す。塩基配列の違いは、それに基づいて作られるタンパク質の違いを生 みます。生殖細胞のDNAを通じて、遺伝(タンパク)情報は親から子 に伝わります。ヒトのDNAは約30億の塩基対からできており、この中 におよそ3-5万種の遺伝子があると言われています。
遺伝と病気
ほとんどすべての病気は、その人の生まれながらの体質(遺伝因子) と病原体、生活習慣などの影響(環境因子)の両者が組み合わさって起 こります。どちらも重要な要因ですが、最近、ヒトゲノム解析の進歩に より、多くの疾患において遺伝因子が関与していることが明らかにされ るようになりました。たとえば、ウィルスや細菌などが原因である感染 症は一般的には環境因子によるものと考えられてきましたが、同じウィ ルスに罹患しても重症化する人と全く無症状の人もいます。これはそれ ぞれの免疫力という体質すなわち遺伝因子の違いによります。これまで は、遺伝疾患は稀なもの、特別なもの、健康な人たちには関係ないもの と考えられていましたが、実際には死ぬまでには、すくなくとも60%の 人は遺伝性の病気にかかります。すなわち遺伝性疾患とは決して特殊な ものではなく、すべての人々がかかりうる病気です。遺伝子解析とはそ れぞれのヒトの遺伝子の構造を調べることです。これらの研究が進むこ とで、病気の仕組みがわかるようになり、将来、病気の発症予防・治療 法がより良く行えるようになると期待されます。
遺伝性疾患
通常は以下のように5つに分類されます。
a.染色体異常 染色体の数または構造の異常
b.単一遺伝子病 核の染色体上の単一遺伝子の突然変異、生殖細胞由来
c.多因子遺伝病 複数の遺伝子が形成する体質に環境要因が働いて発病
d.ミトコンドリア遺伝病 ミトコンドリアDNAの異常、細胞質遺伝
e.体細胞遺伝病 臓器の体細胞に生じた新しい遺伝子や突然変異
a.染色体異常 ほとんどの遺伝子は細胞の核の中の染色体に存在し、ごく一部がミ トコンドリアに存在します。染色体の遺伝子は両親から伝達されます が、ミトコンドリア遺伝子はすべて母親由来です。染色体は、母親と 父親からそれぞれ一つずつ同じ染色体を22種類もらい44本となる常染 色体と、女性はXXで 男性がXYのそれぞれ 2本の性染色体の合計 46本から構成されてい ます。 《46XY（正常男性）》 染色体異常の頻度は 受精時、胎生期、新生 児期、一般成人集団中 でそれぞれ異なっています。新生児の染色体異常の頻度はO.54%です が、周産期死亡児では約6%、自然流産児では約50%に染色体異常が 認められています。これは染色体異常をもつ児の多くは妊娠早期に淘 汰されていることを示しています。さらに受精の時点では受精卵の約 50%は何らかの染色体異常を有し、染色体異常の発生は決して稀なこ とではないことを示しています。
b.単一遺伝子病(メンデル遺伝病)
単一遺伝子病の主な原因は一つの遺伝子に突然変異がおこり、その ためにその遺伝子が有する構造や機能に異常が起こり、病気が引き起 こされます。病気と異常遺伝子の間に１対１の対応関係が存在します。 核のなかにある染色体や遺伝子はメンデルの法則に従って遺伝いたし ますので、メンデル遺伝病ともいわれています。単一遺伝子病は１) 異常遺伝子が常染色体に存在するか性染色体に存在するか。２)異常 遺伝子が相同染色体の両方(父親と母親の両由来)にあることで発症 するのか片方で発症するのかによって、主に常染色体優性、常染色体 劣性、そして、X連鎖性優性、X連鎖性劣性に分けられています。
c.多因子遺伝病
多因子遺伝病は複数の遺伝子と環境要因の相互作用により発症する と考えられています。口唇口蓋裂、先天性心疾患、幽門狭窄症のよう な体の一ヶ所に形の異常が起こる単発奇形のほとんどは多因子遺伝病 と考えられています。また、体質性の疾患である糖尿病、高血圧、心 筋梗塞などの成人病も多因子遺伝病と考えられています。「ある病気 へのなりやすさ」に関係する遺伝子というのがいくつか(例えば10個) あるとすれば、その中でいくつか(例えば6個)以上の遺伝子を持つ ことで、病気になりやすさの程度が閾値を越え、その人だけが病気に なると考えることができます。そのような発症機序で説明できる疾患 群のことを多因子遺伝病と呼ぶことができます。病気になるならない ではなく、病気へのなりやすさが遺伝するのです。多因子遺伝病は「病 気へのなりやすさ」はだれでもがもっているのだと言えます。
d.ミトコンドリア遺伝病
ミトコンドリアは細胞内に数千個存在し、その内膜を構成している エネルギー産生は生命活動に必要なエネルギーのほとんどすべてを供 給しています。これらはすべて母由来です。ミトコンドリアは固有の 環状2重鎖DNAを２から３個保有し、1981年にそのDNAの全構造 が決定されました。ミトコンドリアDNAはわずか16,569塩基からな り、核DNAに比較してその構造上きわめて高い比率で変異が起きや すく、蓄積されることがわかってきました。メンデル遺伝形式を示さ ず、細胞核の外の遺伝情報の伝達によって発症する疾患を細胞質遺伝 病といい、ミトコンドリア遺伝病がその代表です。1個のミトコンド リアDNAの異常がすぐに病気の発症にはつながりませんが、ある程 度の数の変異ミトコンドリアDNAが細胞、組織、器官に蓄積するこ とになり発症します。代表的な病気としては、ある種の糖尿病や神経 筋疾患が知られています。
e.体細胞遺伝病
生殖細胞や受精卵の時期ではなく、個体の体細胞に新たに発生する 遺伝子の突然変異や染色体異常が原因で起こる病気があります。その 代表的な例がガンです。
単一遺伝子病の例(フェニルケトン尿症) 小児の遺伝子病の中でも最も古くから知られており、またその遺伝子 レベルの解析も最も早くからなされたフェニルケトン尿症を例にして、 最近の単一遺伝子病の知見と考え方をご紹介したいと思います。
a.フェニルケトン尿症とは
フェニルケトン尿症は先天性アミノ酸代謝異常症の1つで、フェニ ルアラニンをチロシンへ転換するフェニルアラニン水酸化酵素の活性 低下によって引き起こされます。そのため、血中フェニルアラニン値 が上昇します。症状は生後すぐに治療されない場合、血中フェニルア ラニン値は持続的に20mg/dl以上を示し知能障害などの中枢神経障害、 赤毛、色白などのメラニン色素欠乏などの症状を示します。生後３- ５日に生まれてすぐに日本全国で行われる新生児マススクリーニング による早期発見と治療で中枢神経障害などの症状の予防に効果をあげ ています。フェニルケトン尿症は常染色体劣性遺伝と言われ、患児は 父親と母親の両者からフェニルアラニン水酸化酵素の異常遺伝子を受 け継いでいるために発症いたします。すなわち、フェニルアラニン水 酸化酵素の遺伝情報を持つDNAの部分に異常が存在すると、当然、 異常なRNAが生じ、異常なアミノ酸の配列となり、最終的に酵素蛋 白であるフェニルアラニン水酸化酵素にも異常が生じ、酵素活性の低 下を認めます。この病気の発生頻度は、欧米で1万人に1人、中国で 1万5千人に1人、日本で10万人に1人と地域により大きな差があり ますが、先天性代謝異常症の中では比較的頻度の高い疾患です。
b.遺伝子変異の同定
1986年に、最初のフェニルケトン尿症の遺伝子変異がデンマーク人 の患者から発見されました。フェニルアラニン水酸化酵素の408番目 のアミノ酸であるアルギニンがトリプトファンに変化する遺伝子変異 (Arg408－Trp408、R408W)とDNAからメッセンジャーRNAを合成 する時に異常を起こす遺伝子変異(イントロン12のgt-at変異、IVS12) でした。そして、その後、世界中の専門機関で積極的に遺伝子解析が 行われ、現在までにフェニルケトン尿症では350種類以上の遺伝子変 異が発見されています。このように多数の異なる遺伝子変異が存在す ることは、フェニルケトン尿症が良性高フェニルアラニン血症と言わ れる治療の必要としない軽症型から古典的フェニルケトン尿症と言わ れる重症型まで非常に多様であることと一致しています。また、遺伝 子変異とその臨床症状との関連性を検討した結果では、患者の２つの 遺伝子変異の組み合せはその患者の臨床的重症度や臨床分類との間に 強い相関関係が得られています。すなわち、軽症型の遺伝子変異を持 つ患者の臨床症状は軽く、重症型の遺伝子変異を持つ患者は重症であ ることが明らかにされています。このことは遺伝子診断は病気の重症 度の決定や治療に役立てられると言うことを意味しています。
c.遺伝子変異の起源
フェニルケトン尿症の遺伝子変異の分布は人種や地域によっても大 きく異なることが明らかにされています。白人種と黄色人種では遺伝 子変異の種類やパターンは大きく異なっています。同じ黄色人種のな かでは遺伝子変異の種類は比較的よく似ていますがそのパターンは異 なります。このような遺伝子変異の発生起源は非常に様々です。北ヨー ロッパに多い遺伝子変異(IVS12)の起源はその発生した何々村とい うことまでわかっています。また、日本人に一番多いフェニルケトン 尿症の遺伝子変異(R413P)は東アジア全体にあり、中国人、韓国人、 日本人に分かれる以前に発生したと推測されています。すなわち、ご く最近に発生した遺伝子変異もあれば、何万～何十万年前という昔に 起源を持つ遺伝子変異もあると考えられています。例えば、ガラク トース血症のある種の変異は世界中の人種で2～10%の頻度で発見さ れていることから人類誕生の頃(アフリカ大陸で?)に発生していた かもしれないと考えられています。
おわりに
それではこのような遺伝子の変化(変異)はめずらしく、まれなこと なのでしょうか。フェニルケトン尿症の頻度は日本人では7～10万人に 1人で、白人では平均で1万人に!人です。この頻度から日本人では約 150人に1人がヘテロ保因者－患者の父親や母親－となります。大阪府 の人口は約800万人ですから、すくなくとも5万人以上の人はヘテロ保 困者です。ですから、フェニルケトン尿症の遺伝子変異を持っているこ とはまれなことではありません。また、これまでに8,000種類以上の遺 伝病が知られており、その中で常染色体劣性遺伝病は1,500種類以上あ ります。すなわち、計算上、最大限に少なく見積もって、1人あたり３ 個以上の遺伝子変異(実際はもっとたくさんあると思いますが）を持っ ていることになります。このようにヒトでは２つ対になっている常染色 体のどちらかに変異があることは普通のことで、また、そのようなこと があっても人類は滅びないで発展し続けることができるようになってい ます。最近、ヒトはもとより生物の最も重要なものの一つである遺伝子 に対する解析技術の発達と新しい知見はこれまでの遺伝病の考え方や概 念を大きく変え、むしろ遺伝子病という概念へと発展しつつあります。
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